ارائه کننده: رویا رحیمی وقار

استاد راهنما: دکتر حسین نادری منش

استاد مشاور: دکتر فرامرز مهرنژاد

داور داخلی: دکتر پرویز عبدالمالکی، دکتر عبدالله اله وردی

داور خارجی: دکتر محبوبه ضرابی، دکتر فرشته رحیمی

نماینده تحصیلات تکمیلی: دکتر عبدالله اله وردی

تاریخ: ۱۴۰۵/۰۴/۲۴ 

ساعت: ۱۰ 

مکان: اتاق دفاع دانشکده علوم زیستی

چکیده:

 انتقال دهنده‌های متصل‌شونده به ATP (ABC)، پروتئین‌های شگفت‌انگیزی هستند که با استفاده از هیدرولیز ATP، طیف گسترده‌ای از سوبستراها را جابه‌جا می‌کنند. برخی از این انتقال دهنده‌ها دارای ویژگی مقاومت چنددارویی (MDR) هستند که معمولاً با سرطان‌های انسانی و میکروب‌های بیماری‌زا مرتبط است. ازاین‌رو، هدف‌گیری دمین‌های متصل‌شونده به نوکلئوتید (NBD) که مسئول هیدرولیز  ATP هستند، راهبردی مطلوب برای کاهش عملکرد انتقال دهنده و غلبه بر MDR محسوب می‌شود. در این پژوهش، ۷۶ ترکیب طبیعی با فعالیت ضدسرطانی و تعدیل‌کنندگی MDR گزارش‌شده، با استفاده از روش‌های محاسباتی مختلف، علیه NBD های سه انتقال دهنده اصلی مرتبط با MDR یعنی ABCB1 (گلیکوپروتئین-P یا (P-gp، ABCC1 (MRP1) و ABCG2 (BCRP) غربالگری شدند. با استفاده از داکینگ مولکولی، پنج ترکیب شامل (-)-کاتچینگالات، لیمونین، نارینجین، رویفولین و روبینین شناسایی شدند که دارای تمایل اتصال قوی‌تری نسبت به ATP بوده و جایگاه‌های اتصال ATP را در هر سه انتقال دهنده اشغال کردند. تحلیل‌های تکمیلی نشان داد که این ترکیبات برهم‌کنش‌های گسترده شامل پیوند هیدروژنی و آبگریزی کلیدی با NBDها برقرار می‌کنند. افزون بر این، نتایج شبیه‌سازی دینامیک مولکولی (MD) نشان داد که اگرچه همه لیگاندها به‌طور کلی یکپارچگی ساختاری NBDها و تعدیل دینامیک موضعی آن‌ها را حفظ می‌کنند، روبینین بالاترین پایداری ساختاری، شبکه پایدار پیوند هیدروژنی، فرکانس تماس باقیمانده‌ای قوی، ADMET مطلوب و اتصال مداوم در جایگاه اتصال ATP را در بین همه انتقال دهنده‌ها از خود نشان داد. تحلیل انرژی آزاد نیز برهم‌کنش‌های پایدار و خودبخودی مطلوب را برای همه ترکیبات انتخاب‌شده تأیید کرد که در این میان، روبینین قوی‌ترین تمایل اتصال را داشت. در مجموع، یافته‌های ما نشان می‌دهد که روبینین یک مهارکننده رقابتی مؤثر ATP برای انتقال دهنده‌های ABC مرتبط با MDR است و می‌تواند به‌عنوان یک ترکیب پیشرو برای توسعه تعدیل‌کننده‌های طیف گسترده‌ای از عوامل ایجاد کننده MDR در نظر گرفته شود. با این حال، برای تأیید کارایی و پتانسیل درمانی آن در تأثیرگذاری بر مقاومت دارویی سرطان و معرفی آن به‌عنوان یک راهکار جامع برای مقابله با مقاومت دارویی، به مطالعات تجربی بیشتری نیاز است.