ارائه کننده: وحید پورشفیعی

استاد راهنما: دکتر خسرو خواجه

استاد راهنمای دوم: دکتر علی مرادی

استاد مشاور: دکتر بهاره دبیر منش

داور داخلی: دکتر فرنگیس عطایی، دکتر صادق حسن نیا

داور خارجی: دکتر داریوش مینایی، دکتر سید محسن اصغری

نماینده تحصیلات تکمیلی: دکتر فرنگیس عطایی

تاریخ: ۱۴۰۵/۰۴/۲۷ 

ساعت: ۱۴ تا ۱۶

مکان: اتاق دفاع دانشکده علوم زیستی(5009)

چکیده:

گلیوبلاستوما (GBM) بدخیم‌ترین و شایع‌ترین تومور اولیه مغزی با مقاومت درمانی بالا و پیش‌آگهی بسیار ضعیف است. یافتن راهبردهای ترکیبی نوین برای غلبه بر این مقاومت ضروری می‌باشد. این مطالعه با هدف بررسی اثرات جداگانه و ترکیبی آتورواستاتین (یک داروی کاهنده چربی با خواص ضدسرطان) و کارموستین (یک داروی شیمی‌درمانی آلکیله‌کننده) بر القای مرگ سلولی از نوع فروپتوزیس در رده سلولی گلیوبلاستوما U87MG طراحی شد.

 زیست‌پذیری سلول‌ها تحت تأثیر غلظت‌های مختلف داروها در بازه‌های زمانی ۲۴، ۴۸ و ۷۲ ساعت با استفاده از آزمون MTT ارزیابی شد. برهم‌کنش دارویی با محاسبه «شاخص ترکیب»Combination Index یا CI) بر پایه روش Chou-Talalay آنالیز گردید. سازوکارهای مولکولی مرتبط با فروپتوزیس از طریق سنجش بیان ژن‌های کلیدیGPX4، SLC7A11، Nrf2، GCLC، G6PDH و NOX1 با روش Real-time PCR و اندازه‌گیری شاخص‌های بیوشیمیایی استرس اکسیداتیو شامل فعالیت آنزیم گلوتاتیون پراکسیداز (GPX)، سطح گلوتاتیون احیا (GSH) و مالون‌دی‌آلدهید (MDA) مورد بررسی قرار گرفت.

هر دو دارو به صورت وابسته به دوز و زمان موجب کاهش معنی‌دار زیست‌پذیری سلول‌ها شدند. ترکیب آتورواستاتین و کارموستین در غلظت‌های پایین تا میانی، یک اثر سینرژیک قوی>CI  1از خود نشان داد. از جنبه مولکولی، تیمار ترکیبی منجر به کاهش معنی‌دار بیان ژن‌های GPX4 و Nrf2 و افزایش چشمگیر بیان SLC7A11 و GCLC شد.

هم‌زمان، فعالیت آنزیم GPX به شدت کاهش و سطح MDA به طور معنی‌داری افزایش یافت که نشان‌دهنده تشدید استرس اکسیداتیو و پراکسیداسیون لیپیدی است.

یافته‌ها نشان می‌دهد که ترکیب آتورواستاتین و کارموستین با مهار مسیرهای دفاعی آنتی‌اکسیدانی مانند مسیر Nrf2/GPX4 و تشدید استرس اکسیداتیو، می‌تواند فروپتوزیس را به طور سینرژیک در سلول‌های گلیوبلاستوما القا کند.

این رویکرد ترکیبی ، یک راهبرد درمانی امیدبخش برای مقابله با مقاومت دارویی در گلیوبلاستوما محسوب شده و انجام مطالعات بیشتر در مدل‌های پیش‌بالینی را توجیه می‌نماید.