ارائه کننده: محدثه میرزائی گودرزی

استاد راهنما: دکتر مجید صادقی زاده

استاد مشاور: دکتر صادق باباشاه

داور داخلی: دکتر مهرداد بهمنش، دکتر بهرام سلطانی

داور خارجی: دکتر فاطمه متقی طلب، دکتر قاسم آهنگری

نماینده تحصیلات تکمیلی: دکتر بهرام سلطانی

تاریخ:۱۴۰۵/۰۴/۱۰ 

ساعت: 10

مکان : اتاق دفاع طبقه همکف دانشکده علوم زیستی

چکیده:

بیماری پارکینسون یکی از شایع‌ترین اختلالات نورودژنراتیو است که با تخریب پیشرونده نورون‌های دوپامینرژیک، تجمع پروتئین α-سینوکلئین، اختلال در فرایند اتوفاژی، نارسایی عملکرد میتوکندری و التهاب مزمن عصبی شناخته می‌شود. شواهد فزاینده نشان می‌دهد که اگزوزوم‌ها در انتقال α-سینوکلئین پاتولوژیک و پیام‌های مرتبط با بیماری میان سلول‌های عصبی نقش مهمی ایفا می‌کنند. در پژوهش حاضر، نقش ارتباط بین نورون‌ها و آستروسیت‌ها در پاتوژنز بیماری پارکینسون و همچنین اثرات درمانی نانوکورکومین دندروزومی (DNC) مورد بررسی قرار گرفت. به این منظور، از مدل‌های سلولی نورونی SH-SY5Y و آستروسیتی 1321N1 القاشده با روتنون و نیز مدل‌های دارای بیان بیش‌ازحد جهش A53T  α-سینوکلئین استفاده شد.

نتایج نشان داد که تیمار با روتنون و افزایش بیان α-سینوکلئین موجب کاهش معنی‌دار بقای سلولی، افزایش تولید گونه‌های فعال اکسیژن، القای آپوپتوز اولیه و تشدید پاسخ‌های التهابی می‌شود. این تغییرات با اختلال در مسیرهای مرتبط با اتوفاژی و آپوپتوز همراه بود؛ به‌گونه‌ای که افزایش بیان ژن‌های  mTOR، BAX،  p62 و کاهش بیان تنظیم‌کننده‌های کلیدی اتوفاژی شامل Beclin-1، LC3-II و LAMP2 مشاهده شد. همچنین، اگزوزوم‌های ترشح‌شده از سلول‌های تیمارشده با روتنون قادر بودند سیگنال‌های پاتولوژیک را به سلول‌های گیرنده منتقل کرده و از طریق القای اختلال در اتوفاژی، افزایش تجمع α-سینوکلئین، تشدید استرس اکسیداتیو، افزایش تولید سایتوکاین‌های التهابی  IL-1β، IL-6 و TNF-α و افزایش حساسیت به آپوپتوز، روند بیماری را گسترش دهند.

در مقابل، تیمار با نانوکورکومین دندروزومی اثرات محافظتی قابل‌توجهی نشان داد؛ به‌طوری‌که سمیت سلولی ناشی از روتنون و α-سینوکلئین را کاهش داده، فعالیت اتوفاژی را احیا کرده، استرس اکسیداتیو را مهار نموده و مسیرهای آپوپتوزی را سرکوب کرد. علاوه بر این، DNC با تعدیل محتوای اگزوزوم‌ها، موجب کاهش میزان α-سینوکلئین اگزوزومی و محدود شدن انتقال پیام‌های پاتولوژیک و التهابی بین نورون‌ها و آستروسیت‌ها شد. این اثرات با کاهش فعالیت مسیر mTOR، کاهش تجمع p62، بهبود بیان شاخص‌های اتوفاژی و بازگرداندن هموستازی سلولی همراه بود.

در مجموع، یافته‌های این پژوهش نشان می‌دهد که ارتباط نورون-آستروسیت وابسته به اگزوزوم‌ها در گسترش پاتولوژی بیماری پارکینسون از طریق برهم‌کنش مسیرهای اتوفاژی، آپوپتوز و التهاب نقش اساسی دارد. همچنین، نانوکورکومین دندروزومی با تنظیم شار اتوفاژی و مهار انتقال سیگنال‌های پاتوژنیک وابسته به اگزوزوم، ظرفیت درمانی قابل‌توجهی برای کاهش پیشرفت بیماری پارکینسون از خود نشان می‌دهد.